1樓：悠然蒨
非清髓性（nst）造血幹細胞移植已經廣泛應用於血液系統惡性疾病、某些實體器官腫瘤以及非惡性疾病的**，且有逐年增加的趨勢，在某些疾病有取代標準移植的趨勢。這種方法的可行性在許多研究中得到證實，很多患者取得了很好的療效。 1 預處理方案的選擇 傳統的標準清髓性（cst）預處理方案的有效性已得到證實，但該方案通常伴有較高的移植相關死亡率，移植相關死亡率通常在20%～50%之間，主要與移植時的狀態、疾病以及疾病所處的階段有關，標準移植通常僅適用於年輕且無其它相關併發症的患者。
研究發現儘管使用了大劑量的標準預處理方案，惡性腫瘤細胞並未被完全清除，而移植後的移植物抗腫瘤（gvm）效應可以清除殘存的腫瘤細胞，**某些惡性疾病。這一發現促進了nst的發展，用低毒甚至無毒的預處理方案預防移植物被排斥，植入後通過gvm效應發揮**作用。通常根據預處理方案的強弱將nst方案分為兩類，一類是真正意義上的nst方案，其產生的骨髓抑制是可逆的，即使不給予造血幹細胞移植，患者自身的造血可在28d內恢復，植入後的患者通常為混合嵌合體。
該類主要包括福達華（f）+環磷醯胺（c），f+去甲氧柔紅黴素（i）+阿糖胞苷（a），以及含2gy全身照射（tbi）為主的預處理方案。另外一類是減低劑量的預處理方案，如含<16mg・kg -1 的白消胺預處理方案以及含<10gy的tbi方案。如果不予造血幹細胞移植造血即不能恢復，移植後早期即可產生完全嵌合體，雖然此類方案被劃為nst方案，但從這一意義上來說，其又可被劃為cst方案。
這一類方案包括f+白消胺（b）（8mg・kg -1 ）的fb方案以及f+馬法蘭（m）（140～180mg・m -2 ）的fm方案。 預處理方案的選擇主要與疾病對移植物抗白血病（gvl）效應的敏感性有關。通常按對gvl效應的敏感性不同將血液系統惡性疾病分為三類，第一類是對gvl效應高度敏感的疾病，主要包括慢性粒細胞白血病、惰性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及套細胞淋巴瘤。
這些疾病移植前不需要較強烈的預處理方案，選用前種方案即可，這一類疾病的共同特點是進展緩慢，70%的移植後**者可通過供者淋巴細胞輸注（dli）再次緩解。第二類是對gvl效應中度敏感的疾病，主要包括急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、大細胞淋巴瘤以及霍奇金病。這類疾病異基因移植的效果優於同基因以及自體移植，但這些疾病**後行dli療效不如第一類疾病好，並且反應通常是短暫的。
第三類是對gvl效應相對不敏感的疾病，主要包括急性淋巴細胞白血病以及高度惡性淋巴瘤，該類疾病伴有移植物抗宿主病（gvhd）者**率低於無gvhd者，**者dli通常無效。對於第
二、三類疾病應選用更強烈的第二類方案甚至清髓性方案，或當疾病處於微小殘留病變時用較小強度的預處理方案。耐藥或白血病細胞負荷很高時低劑量預處理效果通常不好。 champlin等用兩種不同強度的預處理方案**慢性粒細胞性白血病，入選者包括年齡大於50歲或有不能耐受大劑量化療的併發症的患者，11例接受較低劑量的fia方案，22例接受fm方案，相關或無關供者的造血幹細胞在0d輸注，結果顯示前者**率高而後者**相關死亡率高。
兩種nst方案均不能**白血病細胞，故推測較強的預處理方案可產生較強的gvl效應。這一結論不一定適用於疾病的早期或其它預處理方案。大多數血液系統惡性疾病對gvl效應的敏感性不如慢性粒細胞白血病高，nst移植欲獲成功必須在移植前減低白血病細胞負荷或用能夠減低細胞負荷的方案。
2 nst後的gvhd問題 為了減少移植相關死亡率，低強度的以福達華為基礎的預處理方案發展較快，這一方案的優點在於獲得異基因造血幹細胞穩定植入的同時，血液系統以外的毒性非常小，但是該方案仍有較高的與gvhd相關的死亡率。mackinnon等因此設計了一種新的nst方案，在前述以福達華為基礎的方案基礎上加入cam-path，顯著降低了gvhd發生率。加入campath還可以獲得持久的植入，降低移植相關死亡率。
44例血液系統惡性疾病患者用該方案進行了移植，平均年齡43歲（18～62歲），許多患者具有高危特徵，包括19例曾經進行自體移植後**者。預處理方案為campath20mg・d -1 ，第-8～-4天;福達華30mg・m -2 ，第-7～-3天;馬法蘭140mg・m -2 ，第-2天。36例患者接受粒系集落刺激因子（g-csf）動員的未經處理的同胞相合者的外周血幹細胞，8例接受未經處理的相合無關供者的骨髓，38例單獨使用環孢黴素a預防gvhd，6例使用環孢黴素a+氨甲碟磷預防gvhd。
可評價療效的43例患者中42例獲穩定植入，中性粒細胞》0.5×10 9 l -1 的中位時間為13d（10～18d），血小板》20×10 9 l -1 的中位時間為17d（10～51d），1例患者移植物被排斥，第31天恢復自身造血。嵌合狀態分析顯示58%（18/31）患者為完全嵌合，而其他患者表現為1個系或多系的混合嵌合。
僅3例患者發生ⅲ～ⅳ級急性gvhd，3例患者發生慢性gvhd，這一比率遠低於不含有campath的nst方案。隨訪中位時間9個月（3～29個月），33例仍處於完全緩解狀態，沒有疾病進展的證據;7例患者**或進展，其中4例隨後死亡，4例患者死於移植相關併發症，非**死亡率11%。 這一方案的缺點為鉅細胞病毒（cmv）感染率上升，然而cmv感染率上升並沒有對該組生存率發生影響。
另外一個問題是該方案可以形成穩定的混合嵌合體，因而影響了gvl效應的發揮，mackinnon等用逐漸遞增的供者淋巴細胞輸注（dli）的方法以使混合嵌合體轉變為完全嵌合體。移植後6個月開始進行dli，首次dli劑量為1×10 6 kg -1 t淋巴細胞，每3個月增加1次t細胞劑量，最終劑量3×10 7 kg -1 ，直至患者達到完全嵌合或不能測出微小殘留病變。25例移植後處於混合嵌合狀態的患者中，19例dli後轉為完全嵌合體，其餘6例t系仍為混合嵌合，5例髓系仍為混合嵌合體。
在全相合同胞供者移植中，早期dli的 使用不增加gvhd的發生率，然而在相合無關供者移植中，早期dli的使用在一些患者出現了ⅲ～ⅳ級gvhd。因此，早期dli在相合無關供者移植中使用應慎重。 總而言之，在以福達華為基礎的nst預處理方案中，加入campath可以促進植入、降低gvhd發生率和移植相關死亡率。
這一方案如與預防性使用dli相結合，可以獲得更好的療效。 3 移植後**的處理 儘管預處理方案中使用的大劑量化療以及異基因移植中的免疫效應，惡性疾病的**仍是異基因造血幹細胞移植失敗的最主要原因。因為新技術已能檢測出殘存的少量白血病細胞，近年來**的定義已修改。
臨床或血液學**指形態學或有疾病**的臨床證據。對於有某些遺傳學標記的疾病，遺傳學**指有染色體異常的細胞的再次出現;分子生物學**指用pcr方法可以檢測出百萬分之一的惡性細胞。這些新技術的出現促使我們更新了緩解及**的概念，發展與之相對應的**方法。
移植後**的機制尚未完全明瞭，除惡性細胞具有耐藥性或缺乏免疫抗原的表達外，惡性細胞導致免疫抑制以及其訊號傳導系統的缺損導致其對細胞介導的細胞毒作用不敏感亦有可能。二次移植在年輕並且有較長首次緩解期的患者療效尚可，然而，在年齡較大或疾病處於進展期的患者二次移植的**率及死亡率均較高。慢性髓細胞性白血病（cml）患者許多與**相關的預後因素目前已經明瞭。
cross報道如果bcr-abl基因水平逐漸增高，最終會導致遺傳學**，但並非每一個遺傳學**者都會轉為血液學**。nst後**的cml患者，減少免疫抑制劑的用量、行dli或使用酪氨酸激酶抑制劑可以使之完全緩解，但有增加gvhd及感染的危險。dli效果在急性白血病及多發性骨髓瘤患者效果不如cml明顯。
levine總結出一個**系統**dli的效果，在急性白血病及cml移植後**的患者，移植後緩解期的長短對於dli的效果及生存是惟一重要的因素。 異基因造血幹細胞移植後**的處理方法取決於疾病**時所處的階段。**時處於微小殘留病變階段（如通過pcr法、fish或遺傳學方法檢測出）可以僅予供者淋巴細胞輸注，逐漸增加輸注量。
**時幼稚細胞<25%也可僅予dli，如不成功，可用dli+白細胞介素-2（il-2），也可進一步使用淋巴細胞啟用的殺傷細胞（lak）+il-2。通過使用干擾素或化學**減少腫瘤細胞負荷可以增強dli產生的gvl效應。如果**時幼稚細胞》25%僅靠dli是不夠的，可以在化療後給予dli或進行nst處理，更進一步可以使用dli+il-2或lak+il-2，這一方法即使對於耐藥性急性淋巴細胞性白血病（all）亦可能有效。
臨床觀察證實在一些患者dli可以完全清除腫瘤細胞而無gvhd發生。dli成功的關鍵是經常對移植後的患者進行檢測，早期檢測出宿主及腫瘤細胞並予以清除。 4 非清髓性造血幹細胞移植的療效 對於造血系統惡性疾病進行異基因造血幹細胞移植**時究竟應選用cst或nst方案存在爭議。
uzunel等將慢性粒細胞白血病分為兩組，一組進行cst預處理，選用cy/tbi或bu/cy方案，另一組進行nst預處理，選用fba（atg）方案，一年後cst組bcr-abl融合基因陽性率為50%，nst組bcr-abl融合基因陽性率為20%。slattery等以穩態血漿藥物濃度監測下的bu/cy預處理方案對cml首次慢性期（cp）患者進行移植，3年無病生存率為86%。reuven等以fba nst方案對cml首次cp期患者進行移植，中位隨訪5年，無病生存率為85%。
jane等觀察了異基因造血幹細胞移植**骨髓增生異常綜合徵（mds）的療效，無關供者2年生存率在cst組和nst組分別為34%及49%。同胞全相合供者移植2年生存率在cst組和nst組分別為50%及48%，並且nst組都是無法接受cst移植的高危患者，以上結果表明對於慢性粒細胞白血病以及mds患者選用以fba預處理的nst組療效不亞於cst組。khouri等用fc加或不加美羅華預處理方案對20例**的濾泡及小細胞性淋巴瘤患者進行nst造血幹細胞移植，患者中位年齡51歲，僅2例患者需要1次的血小板輸注，4例出現≥ⅱ級gvhd，隨訪中位時間21個月示所有患者均完全緩解（cr）。
以上結果表明，對gvl效應高度敏感的疾病選擇nst造血幹細胞移植是可行的，具有高效低毒節省費用的優點，應用前景較好。
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