1樓：千葉雅之
原料藥：有關物質、含量、殘留溶劑方法學認證。
實驗也就是：系統適用性、專屬性、進樣精密度、線性、檢測限、定量限、溶液穩定性、精密度（重複性、中間精密度、**率）、耐用性試驗，
具體操作見《中國藥典》2023年版二部，附錄xix a藥品質量標準分析方法驗證指導原則
這一套東西就是這些，沒辦法簡易。也就是含量和有關物質是同一個方法，然後考察的時候線性、檢測限、定量限、溶液穩定性、耐用性做一套實驗。別的都是藥典要求的，不可能省略。
如何確定原料藥的有關物質的檢測方法
2樓：千葉雅之
測定方法？先推斷雜質吧。
起始物料、中間體、異構體，降解產物，仿製藥還要參考原研質量標準上的已知雜質。
有標準就參考標準方法。沒有標準的話掃描波長可以確定波長，從結構上看極性可以確定方法，調整方法最好把所有雜質都檢出來。
如何對一種分析方法做驗證試驗
3樓：蒼茫中的塵埃
1. 緒論
本指南旨在為申請者提供建議，以幫助其提交分析方法，方法驗證資料和樣品用於支援原料藥和製劑的認定，劑量，質量，純度和效力方面的檔案。
本指南旨在幫助申請者收集資料，遞交樣品並資料以支援分析方法。這些建議適用於nda，anda，bla，pla及其它們的補充中所涉及的原料藥和製劑。
這些原則同樣適用於二類dmf所涉及的原料藥和製劑。如果使用了其它方法，鼓勵申請者事先和fda藥品評審中心的**進行討論，以免出現這種情況，那就是花了人力物力所準備起來的遞交資料後來發現是不可用的。
本指南中所述的分析方法驗證的原則適用於各種型別的分析方法。但是，本指南中特定的建議可能不適用於有些產品所用的特殊分析方法，如生物藥，生物技術藥，植物藥或放射性藥物等。
比如說，許多生物分析是建立在動物挑戰模式，免疫原性評估或其它有著獨特特性的免疫分析基礎上的，在遞交分析方法和分析方法驗證資料時需考慮這些獨特的性質。
而且，許多原料藥和製劑的界定和質量控制所需的生物和免疫化學檢測並不在本指南的範圍之內。
儘管本指南並不專門敘述原料，中間體，賦形劑，包裝材料及原料藥和製劑生產中所用的其它物料的分析方法及分析方法驗證資料的遞交，但是應該應用驗證過的分析方法來分析檢測這些物質。
對於本指南中未提及的關於分析方法驗證和資料提交方面的問題，請向fda相關的化學評審人員諮詢。
本指南，一旦定稿，將取代fda於2023年2月份釋出的工業指南：分析方法驗證所需提交的樣品和分析資料。
ii. 背景
每個nda和anda都必需包括必要的分析方法以確保原料藥和製劑的認定，劑量，質量，純度和效力，還包括製劑的生物利用度(21 cfr 314.50(d)(1) 和314.94(a)(9)(i))。
fda驗證檔案現場備查，可以不與dmf一起交。
必須要有資料來論證所用的分析方法是符合一定的準確度和可靠性標準的。
分析方法驗證是論證某一分析方法適用於其用途的過程。分析方法的驗證過程是從申請者有計劃地系統性收集驗證資料以支援分析方法開始的。
審評化學家會對nda或anda中的分析方法和驗證資料進行評審。
一旦fda有要求，則nda或anda的申請者必須提交製劑，原料藥，非藥典對照品和空白以使fda實驗室能對申請者所用分析方法進行評審(21 cfr 314.50(e) and 314.94(a)(10))。
fda實驗室的分析會論證該分析方法在實驗室內是可以重現的。審評化學家和實驗室分析家會從法規的角度確定該分析方法的適用性。
fda檢查官會對分析實驗室進行檢查確保用於放行和穩定性實驗的分析方法符合現行的gmp（21cfr part 211) 和glp (21 cfr part 58)。
每個bla和pla都必須要有詳細的生產工藝描述，包括分析方法，以說明所生產的產品是符合規定睥安全，純充和效力標準的(21 cfr 601.2(a) and 601.2(c)(1)(iv))。
必須要有資料證明所用的分析方法是符合一定的準確度和可靠性要求的(21 cfr 81211.194(a)(2))。對於bla，pla及它們的補充，在所提交的許可證申請中應當要有分析方法和方法驗證這部分的資料，審評委員會會對這部分資料進行評審。
需提供代表性樣品及該樣品所代表批號的檢測結果總結(21 cfr 601.2(a) and 601.2(c)(1)(vi))。
評審委員會主席會要求cber實驗室的分析人員進行分析實驗對申請者的分析方法進行評估，並確認其分析結果。
從驗證的角度來看，所有的分析方法有著同樣的重要性。一般來說，應當要應用已驗證過的分析方法，而不論其是被用於過程控制，放行，合格或穩定性實驗。高等每個定量分析方法時都應當要減少其分析誤差。
分析方法和驗證資料應當擺在申請的分析方法和控制章節中提交。本指南的第iii到ix章和xi章給出了所需提供資料方面的建議。向fda實驗室提供樣品和遞交nda和anda中的分析方法驗證資料的資訊見第x章。
iii 分析方法的型別
a. 法定分析方法
法定分析方法是被用來評估原料藥或製劑的特定性質的。usp/nf中的分析方法是法定的用於藥典專案檢測的分析方法。為了確認符合法規，需使用法定分析方法。
b. 替代分析方法
替代分析方法是申請者提出用於代替法定分析方法的分析方法。只有當一替代分析方法相當於或優於法定分析方法時，才可以應用驗證過的替代分析方法。
i如果提交了替代分析方法，申請者還應當提供其理由，並標明其用途（如，放行，穩定性實驗），驗證資料及其與法定分析方法的對比資料。
c. 穩定性指示分析
穩定性指示分析是能檢測出原料藥或製劑的某些性質隨著時間的延長而出現的變化的定量分析方法。
穩定性指示分析能不受降解產物，工藝雜質，賦形劑或其它潛在雜質的影響而準確測定其中的活性成分。
如果申請者遞交了用於放行檢測的非穩定性指示分析方法，則應當要有能定性和定量地監測雜質，包括降解產物，的分析方法對其進行補充。穩定性試驗中所用的含量分析方法應當要有穩定性指示能力，除非有科學的理由能證明其合理性。
iv 標準品
a．標準品的型別
可以從usp/nf處或其它官方(比如說，cber，21cfr 610.20)獲得標準品 (也就是一級對照品)。如果不能確定一標準品的**是否會被fda認為是官方**，申請者應當要向適當的化學評審人員諮詢。
如果沒有官方**，則被用來作標準品的物質應當要有儘可能高的純度，並得到充分界定。
工作對照品 (也就是內部標準品或二級標準品)是根據一級對照品標定的，並用來代替一級對照品的。
b．分析報告單
對於非官方標準品，在申請的分析方法和控制章節中應當要提供該標準品的分析報告單。對於從官方獲得的標準品，使用者應當要確保標準品的適用性。應當正確儲存標準品並在已確定的時間段內使用該標準品。
c．標準品的界定
從usp/nf及其它官方**獲得的標準品是不需要進一步界定的。非官方對照品要有儘可能高的純度，並進行充分地界定以確保其結構，劑量，質量，純度和效力。
t用於界定標準品的定性和定量分析方法應當要不同於用於控制原料藥或製劑的結構，劑量，質量，純度和效力的分析方法，要比它們更深入。用於標準品界定的分析方法不應僅僅是和先前的指定標準品進行比較實驗。
一般來說，界定資料應當要包括：
標準品的簡單工藝描述，如果其生產工藝是否於其相應的原料藥的話。應當要敘述製備標準品時所用的補充精製過程。
相關光譜圖，色譜圖，tlc**及其它儀器輸出的清晰影印件。建立純度的資料。應當要應用適當的檢測方法來獲得這些資料，比如說tlc，gc，hplc，相溶解分析，適當的熱分析方法及其它必要的分析方法。
適當的化學性質資料，比如結構式，經驗式和分子量等。結構確證資料應當要包括適當的分析測試，比如元素分析，ir，uv,nmr和ms，及適用的官能團分析。還應當要提供具體的結構解析資料。
物理性質的描述，包括顏色和物理形態。 適當的物理常數，比如說熔程，沸程，折射率，離解常數(pk值)和旋光度。用於界定標準品的分析程式的詳細敘述。
至於生物技術/生物產品的標準品，應當要考慮上述建議，可能可以應用。然而，其它確定物理化學性質，結構特性，生物活性和/或免疫化學活性的補充檢測和/或其它檢測將是非常重要的。
物理化學性質包括異構體，電泳和液相色譜行為及光譜性質等。結構界定可能包括氨基酸序列，氨基酸組成，縮氨酸圖和碳水結構。確定生物和/或免疫化學活性的分析方法應當要和用來確定產品效力的分析方法一樣。
th這些分析方法可以包括基於動物的，細胞培養的，生物化學的或配位體/接受體螯合的分析方法。如果這些檢測需用於某些標準品的界定，生物和免疫化學檢測的分析方法驗證方面的特殊建議並不在本指南的範圍之內。
v．ind中的分析方法驗證
對於ind而言，每個階段的研究都需要有足夠的資料以確保合適的認定，質量，純度，劑量和/或效力。所需的分析方法和方法驗證方面的資料會隨著研究的階段變化而變化(21 cfr 312.23(a)(7))。
n關於在第1階段研究所需提交的分析方法和方法驗證資料方面的指南，發起人可以參考fda的指南：藥品（包括結構確定的，有療效的，生物技術產品）第1階段研究的ind申請的內容和格式（2023年11月）。
第2和第3階段研究所需提交的分析方法和方法驗證資料方面的指南，發起人將可以參考fda的指南：藥品（包括結構確定的，有療效的，生物技術產品）第1階段研究的ind申請的cmc內容和格式（草案，2023年4月）。
在遞交nda，anda，bla或pla時，所有的分析方法都應當要開發出來，並得到驗證。
vi． nda，anda，bla和pla中分析方法的內容和格式
nda，anda，bla和pla中所提交的任一分析方法都應當要有詳細的描述，以使合格的分析人員能重現出所需的實驗條件並獲得和申請者相當的實驗結果。應當要敘述分析方法中需要特殊注意的地方。
如果所用的分析方法是usp/nf或其它fda認可參考文獻（如，<>）中且所參考的分析方法未經過修改的話，則需提供該分析方法的參引，而不用提供該分析方法的描述（21 cfr 211.194）。
對於從其它公開發表的文獻上獲得的分析方法，應當要對其進行敘述，因為評審官可能並不能很方便的獲得這些文獻。
分析方法描述中需要包括的典型內容如下所示：
a．基本方法
hplc進行分離的，檢測器為uv檢測器。
b．取樣
需要敘述的有：所選樣品的數目（比如，瓶，片等），它們是如何使用的（也就是，單獨的或是混合樣品），每個樣品分析的重複次數。
c．儀器和儀器引數
需要敘述的有：儀器列表（比如，儀器型別，檢測器，柱子型別，尺寸等）和儀器引數（比如，流速，溫度，執行時間和設定波長等）。如果必要的話，還要提供實驗結構示意圖（比如，闡述噴灑式分析方法的位置）。
d．試劑
需要敘述的有：試劑列表及其相應的規格（比如：usp/nf，美國化學社（acs）分析試劑）。
如果使用的是自制試劑或更改過的商業試劑，則應當要有其製備方法。對於不穩定的或有潛在危險的試劑，應標明其儲存條件，安全使用說明和使用週期。
e．系統適應性實驗
系統適應性實驗引數和合格標準是建立基礎是：儀器，電子元件，分析操作和待測樣品是個不可分割的整體。系統適應性實驗確保系統在樣品分析的時候能很好地執行。
在分析方法中應當要包括適當的系統適應性合格標準。
所有的色譜分析方法都應當要有系統適應性實驗及相應的合格標準。cder評審官指南《色譜分析方法的驗證》（2023年11月）對用於評估系統適應性的典型引數進行了定義和討論。
建議系統適應性實驗應成為所有分析方法的一部分，而不僅僅是色譜分析方法。無論是哪類分析方法，都要採用實驗來證實該系統能不受環境條件的影響而正確地執行。比如說，滴定法一般來說需要進行空白實驗。
f．標準品的製備
要有所有標準品溶液（比如，儲備液，工作對照品溶液，內部對照品溶液）的配製方法。
g.操作過程
應當要按操作步驟對操作過程進行逐步敘述。敘述應當要適當包括如下資訊：平衡時間，樣品進樣順序和系統適應性或啟動引數。需標明不常見的危險。
原料藥或製劑的含量測定方法要求考察哪些技能指標
一般是根據你這個藥的註冊報批中所用含量測定方法，或者中國藥典收載的法定含量檢測方法進行考察。如果該藥尚在研發階段，沒有確定檢測方法，通常可採用液相 紫外 滴定 氣相 原子吸收等方法進行分析，樣品前處理方法就更多種多樣了，通常有溶解稀釋，萃取濃縮，蒸餾收集，離心沉澱，反應替代等。具體採用哪些方法，得根...
怎樣查詢原料藥在歐盟遞交了dmf
獲得fda認證的程式 對於原料藥來說，通過fda批准主要有兩個階段 一是dmf檔案的登記，要求遞交的dmf檔案對所申請的藥品的生產和質量管理的全過程以及藥品質量本身做一個詳盡的描述。fda要為此檔案保密，該檔案是由fda的藥物評價及研究中心 center for drug evaluation an...
DMF只是針對原料藥嗎？拜託了各位謝謝
dmf分為好幾類，原料藥的dmf為其中的第二類。其他的有輔料，包裝材料等。製劑的申請檔案不叫dmf，叫nda 新藥申請 或者anda 仿製藥申請 其中可以應用原料藥的dmf。參考檔案 http fda.gov cder dmf 檢視原帖 原料藥dmf是什麼 drug master file，即藥品主...